生命科学专家庄诗美：发现糖代谢促进肝癌血管生成的新机制
庄诗美
中山大学生命科学学院二级教授。长期从事肿瘤生物学领域的研究，系统阐述了非编码 RNA 与蛋白质的互作网络及生物学功能，揭示了调控肝癌生长转移的新机制，发现肝癌早期诊断及精准治疗的新策略。作为通讯作者在 Lancet Oncol、J Hepatol、Hepatology、Cancer Res、Nucleic Acid Res、Adv Sci 等国际知名杂志发表系列高水平研究论文，包括多篇ESI高被引论文、杂志封面论文、专家同期评述论文。连续多年入选 “中国高被引学者”榜单。作为第一发明人获授权中国发明专利16项，其中肝癌早诊标志物相关的三个专利已转让。作为第二完成人获国家自然科学奖二等奖；作为第一完成人分别获得教育部和广东省自然科学奖一等奖。
肝癌相关长链非编码RNA的功能及调控网络
已知人类基因组中非编码基因的序列占比高达97%以上，而且非编码基因的比例随着物种复杂度的升高而增加，这些早期被认为是“垃圾DNA”的序列可转录出大量的非编码RNA，包括小非编码RNA和长非编码RNA。长非编码RNA（如lncRNA和circRNA）是一类长度大于200个碱基且不编码蛋白的非编码转录本。新近发现，许多lncRNA和circRNA转录本中存在小开放阅读框，且可以编码短肽。团队以肝癌为研究对象，鉴定了一批在肝癌中表达异常的新的lncRNA，如lnc-APUE、lnc-UCID、lnc-Ip53、lnc-UTGF等，并解析了它们的功能和调控网络及其在肝癌生长和转移中的作用。其中，HNF4/lnc-APUE/miR-20b/E2F1和lnc-UCID/DHX9/CDK6信号轴调控细胞周期G1/S时相转换及肝癌增殖生长；p53/lnc-Ip53负反馈回路和hMTR4-PDIA3P1-miR-125/124-TRAF6通路调控肝癌凋亡抵抗及耐药；TGF-/SMAD/lnc-UTGF回路以及lncRNA编码的短肽MPM和STMP1调控肝癌转移。这些发现揭示了lncRNA的新功能及肝癌生长转移的新机制，为抗癌治疗提供了新靶点。
高果糖玉米糖浆在饮料和加工食品中的广泛使用，导致果糖的过度摄入，成为肥胖及心脏疾病的诱因之一。肝脏是果糖代谢的主要部位，最容易受到高果糖摄入的影响。有研究揭示过量的果糖会促进肝细胞的脂肪从头合成途径，从而导致肝脏脂肪积累、肝炎，乃至肝癌。
血管生成是肿瘤生长和转移的基础。肝细胞肝癌（下称肝癌）血管生成活跃，导致高发的早期转移和极高的死亡率。临床获批的一线肝癌治疗药物主要为索拉非尼和仑伐替尼等抗血管生成药物，但是它们的疗效有限，亟需鉴定新的血管生成干预靶点。目前，果糖能否被内皮细胞利用，以及果糖代谢在血管生成和血行转移中的作用尚未见报道。
庄诗美教授团队通过研究 发现肿瘤低氧微环境会上调肝癌内皮细胞中果糖转运蛋白以及多个果糖代谢酶的表达，果糖代谢通过激活内皮细胞中的AMPK信号来上调线粒体呼吸，增强内皮细胞的迁移和增殖能力，促进肝癌血管生成和转移。
课题组利用高通量数据和通路富集分析，发现果糖代谢途径显著富集于肿瘤相关内皮细胞（TECs），并采用肝原位移植瘤和自发肝癌两个体内模型，揭示果糖饲喂可以显著促进肝癌血管生成和肿瘤生长转移。课题组进一步通过特异敲低小鼠内皮细胞中的果糖代谢酶KHK等技术，揭示果糖的过量摄入可能通过促进内皮细胞的果糖代谢，增强肿瘤血管生成。随后的机制研究显示肿瘤低氧微环境以HIF1α依赖的方式，显著提高内皮细胞中SLC2A5和KHK等果糖代谢通路基因的表达，提高其果糖代谢能力，进而增强AMPK信号，促进线粒体呼吸，最终导致内皮细胞的增殖、迁移和管形成。 该研究结果提示，限制果糖摄入或靶向果糖代谢通路可能是抑制肝癌血管生成和肝癌进展的潜在策略。