新型抗菌药物研发

天下苦耐药久矣！细菌耐药性是21世纪全球高度关注的公共卫生领域三大威胁之一，其中动物源细菌耐药性尤其令人关注。我国是全球细菌耐药性最严重的国家之一，采取措施积极防控是国家的重大战略需求。目前抗菌药物的研发速度远远低于细菌耐药性的形成和传播速度。虽然开发新型抗菌药物仍是治疗耐药性病原菌感染的最有效途径，但是新型抗菌药物的发现概率越来越低。围绕耐药病原菌高效治疗的关键科学问题，课题组从源头发现、过程揭示和末端阻断三方面系统探究病原菌致病机理、宿主响应机制及化学治疗技术，发现潜在抗菌新靶点磷脂酰甘油和核糖体保护蛋白MsrC，基于新靶点设计并合成多种先导化合物，且成药性良好；发现并命名抗生素先导化合物bacaucin（杆农素），合成系列衍生物，为新型抗菌药物创制奠定分子基础；发展宿主导向的抗菌治疗策略，揭示宿主细胞介导抗菌药物耐受性的形成机制，设计靶向宿主细胞和按需给药的精准抗菌方案，为阐明抗生素后病原扩散现象提供新思路。相关研究丰富了抗菌药源分子库，拓展了宿主导向抗菌治疗技术，推动抗菌药物创制的理论创新。

20世纪40年代，青霉素类抗生素投入临床，通过抑制细菌细胞壁形成治疗细菌感染，造福人类。

然而现实并非想象那么美好。不合理使用及滥用抗生素加速细菌耐药性的产生和传播，超级细菌卷土重来，一时间人人自危。耐药菌不仅导致重度感染，迫使人们加大抗生素剂量，还更容易引起药物的不良反应，加重病患死亡率。

  耐药病原菌是什么？如何防控、治疗？朱奎从弱冠之年到而立之年，深耕于耐药性病原菌研究的三尺实验室台，见证了抗菌治疗策略从“白手起家”到如今呈现的繁荣之势。

　　幸运的选择

学习、读书不仅是汲取知识，更为了寻找真实的自我。2009年，还在读研的朱奎处于学科探索期。作为生命科学的分支，亦是医药卫生领域的研究重点，耐药病原菌研究强烈吸引着年轻的朱奎。但真正让朱奎走进耐药病原菌研究领域的是“超级细菌”。

2009年，携带新型金属β-内酰胺酶NDM-1的“超级细菌”被英国卡迪夫大学教授发现，它具有对不同种类抗生素的耐药性，让人体对抗生素的敏感性降低。“当时，耐药菌感染导致病患死亡率逐年升高，细菌耐药性问题严峻。”治愈率降低、死亡率上升、治疗费用上涨，具有攻击性的耐药病原菌暗中壮大声势，掠夺抗菌药物阵地。人类自发现抗生素后对细菌感染治疗得心应手的局面被打破，再次面临着无计可施的情况：用药困难时代来临。

朱奎敏锐地意识到，耐药病原菌研究是未来生物医药极富生命力的方向。兴趣不再是唯一动力源，攻克世界性难题、心系苍生是彼时朱奎的信念。

　　一边交流，一边“较劲”

构建跨学科研究体系是耐药病原菌研究的前提和基础。不同学科专业知识日新月异，令人无暇分身。学科知识专业度欠缺，是首要难题。

进行化合物的构效关系优化就常借助分子模拟和合成化学等技术手段；开展药理学及作用机制研究时常整合分子生物学、分析化学及工程学等技术。站在学科融合的交叉口，好学、思辨、重教的科研精神让朱奎勇往直前，和跨学科体系“较劲”。

朱奎向不同领域的专家和课题组请教，积极参与学术交流、探讨，把研究相关学科内容掰开、揉碎、“咽”下去。在一轮轮新老知识融合中，朱奎从束手束脚走向得心应手，研究体系逐渐成熟

难题解决，成果如期而至。团队发现并确证了一种新的抗菌靶点磷脂酰甘油，发展了宿主导向的抗菌治疗策略，积极研发天然植物提取物与益生芽孢杆菌等抗菌替代物。这些研究成果不仅为耐药病原菌的防控提供新思路和理论依据，还为新型抗菌药物创制提供了化合物基础和科技支撑。

　　挑战常有，机遇尚在

前瞻行业趋势，科研不缺机遇。耐药性原菌研究领域一再深入，国家政策给予不少支持。例如，2021年4月15日起施行的《中华人民共和国生物安全法》特别强调了开展细菌耐药性研究的重要性；2021年8月13日国务院出台《关于改革完善中央财政科研经费管理的若干意见》，推进科研经费柔性化管理，激发耐药性原菌研究活力。同时，科技部和国家自然科学基金委等部委均鼓励加强抗耐药病原菌的相关研究。

　一方面是制药技术难题，随着后抗生素时代的来临，全球面临耐药菌感染而无药可用的窘境，这也意味着不能再做me too或者me better的仿制药；另一方面是研究难点，如何发现新的抗菌靶点并开展先导化合物的合理设计，怎样获得成药性良好的候选药物，特别是针对耐药革兰阴性菌的靶向药物，这些都是丛丛荆棘。

两大难点叠加，新的干预控制策略不断被发现及提出，竞争异常激烈。尽管大环境不尽人意，但挑战后当是“柳暗花明又一村”。朱奎带领团队在耐药性原菌领域深耕细作，开拓创新，在Nature Microbiology、《科学通报》等国内外顶级学术期刊发表论文30余篇，相关研究成果发表受到国内外媒体的广泛报道，其中广谱抗菌增效剂SLAP-S25的发现入选了2020年中国农业科研“亮点”。

目前，朱奎的课题组主要围绕耐药病原菌防控开展基础及应用基础研究，主要侧重发现抗菌新靶点及活性分子、提高现有抗菌化合物的疗效、研发新型抗菌替代物三个方面。